Glavna junakinja filma "Bolničarka Betty" je Betty Sizemore (Renée Zellweger), konobarica i obožavateljica sapunica iz Fair Oaksa u Kansasu, mlada žena dobrog srca, ali loše sreće u braku. Njen suprug Del (Aaron Eckhart) je trgovac automobilima koji se loše odnosi prema njoj i zaboravlja njen rođendan; i dok Betty tiho i u samoći proslavlja, jedva da se može sjetiti svojih potisnutih snova o tome da bude prava medicinska sestra.

Jedne večeri, gledajući video snimku epizode prikazane toga dana, Betty zaneseno promatra kako njezin omiljeni lik, Dr. David Ravell, uzdižući pogled prema mjesecu govori: "Znam da negdje postoji netko za mene". Betty se osjeća kao da uzdižući pogled prema mjesecu govori upravo njoj. Iluzija je potrajala sve dok njen suprug nije došao kući s dva muškarca dogovarati neki mutni posao. Dok je pokušavala gledati svoju seriju, Betty je postala slučajnim svjedokom kobno neuspješnih pregovora i brutalne smrti supruga. Traumatizirana divljačkim napadom, ulazi u stanje fuge (kombinacija amnezije i fizičkog straha; osoba bježi iz svoje uobičajene okoline i preuzima novi identitet) koje joj dopušta - čak i potiče - da nastavi funkcionirati... u svojevrsnoj alternativnoj stvarnosti.

Betty Sizemore postaje "Bolničarka Betty ", i odlučuje se vratiti ljubavi svog života, Dr. Ravellu, kojeg je ostavila pred oltarom prije šest godina. Betty smjesta napušta Kansas u "posuđenom" automobilu Buicku LeSabreu, model iz 1997. - za kojim upravo tragaju ubojice njenog supruga. Međutim, ona ima početnu prednost i intenzivno je usredotočena na svoju misiju. Plaćenici potpuno različito procjenjuju svoj plijen: Wesley (Chris Rock) je vidi kao hladnu proračunatu zločinku, dok Charlie (Morgan Freeman) postaje opsjednut njome. Istovremeno iz Fair Oaksa kreću šerif i lokalni reporter koji istražuju ubojstvo i Bettyn iznenadan i neobjašnjiv nestanak. Betty dolazi u Los Angeles potražiti svog voljenog Dr. Ravella, glumca iz serije "A Reason to Love". U tome joj nevoljko pomaže nova prijatljica Rosa. Dok Betty uspostavlja kontakt s Dr. Ravellom, a plaćenici joj polako ali sigurno ulaze u trag, život počinje imitirati umjetnost...i obrnuto.